Selon quels critères des experts peuvent-ils juger qu'un médicament est la cause d'un effet indésirable se manifestant chez un patient ? Cette question clé de la pharmacovigilance est au cœur de l'affaire du Mediator, maintenu sur le marché jusqu'en 2009 alors que des signaux d'alerte avaient retenti dès 1995. Elle fait aussi l'objet de savantes études méthodologiques publiées dans des revues internationales, et dont l'intérêt devrait être de contribuer à prévenir de nouveaux Mediator. L'une de ces études, parue en août 2007 dans le British Journal of Clinical Pharmacology (64 :4 pp. 482-488), démontre, en substance, qu'il est difficile d'obtenir un accord entre plusieurs experts indépendants. Ce travail est l'œuvre de sept médecins et épidémiologues du département de pharmacologie de l'Université de Bordeaux, l'équipe française la plus en pointe dans le domaine de la recherche sur les risques médicamenteux. Le premier signataire est Yannick Arimone et l'un des auteurs principaux est le professeur Bernard Bégaud, pharmaco-épidémiologue de réputation mondiale (il dirige l'unité de recherche "Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l'impact des produits de santé sur les populations"). Or, un contributeur de l'étude, explicitement remercié à la fin de l'article, n'est autre que le docteur Francis Wagniart, responsable de la «sécurité thérapeutique», autrement dit de la pharmacovigilance, chez Servier depuis 1980 ! Coïncidence : Francis Wagniart et Bernard Bégaud ont tous deux fait leurs études à la faculté de médecine de Bordeaux, à peu près à la même époque puisqu'ils n'ont que deux ans d'écart. Bernard Bégaud nous a toutefois affirmé qu'ils ne s'étaient pas «connus sur les bancs de l'université, mais plus tard».
Que penser du fait que le spécialiste en pharmacovigilance de Servier contribue à un article de méthodologie sur le risque des médicaments? Sans mettre en doute la compétence du docteur Wagniart, on peut supposer que s'agissant d'un tel sujet, un salarié d'un laboratoire pharmaceutique risque d'être à la fois juge et partie. Ce n'est pas une situation idéale pour contribuer à un travail scientifique nécessitant un point de vue objectif. Il faut ajouter que dans l'article d'août 2007, le groupe Servier apparaît à deux titres : d'une part, à travers la contribution individuelle du docteur Wagniart ; d'autre part, en tant que sponsor indirect.
En effet, l'étude parue dans le Journal of Clinical Pharmacology est en partie financée par l'association Arme-Pharmacovigilance (ou Arme-P), basée à Bordeaux. Cette association 1901 «a été créée en 1989 pour rechercher des méthodes plus efficaces en pharmacovigilance», selon les termes de son président, qui n'est autre que le professeur Bernard Bégaud. D'après ce dernier, Arme-P est financée environ pour moitié par l'université et pour moitié par une douzaine de laboratoires pharmaceutiques, parmi lesquels le groupe Servier.
Bernard Bégaud estime qu'il ne s'agit pas d'un conflit d'intérêts, et que la recherche est impossible sans une certaine participation des laboratoires privés. Il a exprimé son point de vue lors de son audition par le sénateur François Autain dans le cadre de la mission commune d'information sur le Mediator : «S'il est normal que les industriels assurent leur propre pharmacovigilance, on ne peut leur abandonner la sécurité sanitaire, il leur faut le contrepoids d'une pharmacovigilance publique. J'ai donc toujours milité pour un travail commun entre les deux secteurs ; Arme-P a été créée dans ce but et sa composition est paritaire entre industriels et public... Elle a aussi été créée en réponse à un autre groupe, RADAR, fondé avec un pilotage uniquement industriel vers 1985 et dont l'objectif est de vendre l'idée que les risques des médicaments sont acceptables.»
«Etre indépendant ne veut pas dire vomir sur l'industrie»
En clair, pour Bernard Bégaud, Arme-P a pour mission de contrebalancer le pouvoir économique et l'influence des firmes pharmaceutiques. Sur le principe, on ne peut qu'approuver ce projet. A titre personnel, Bégaud s'estime indépendant des firmes pharmaceutiques: « Je ne me suis jamais fait offrir même un cigare, dit-il. Être indépendant ne veut pas dire vomir sur l'industrie.» Tout est dans la nuance. Le seul problème, c'est que, concrètement, l'association de Bernard Bégaud, fondée en 1989, n'a en rien évité le fiasco de la pharmacovigilance qui a conduit au scandale du Mediator.
Logo de l'association Arme
Pourtant, en théorie, Arme-P semblait particulièrement bien... armée pour détecter les risques du Mediator. La collaboration scientifique entre l'association et le docteur Wagniart ne date pas d'hier. L'article de 2007 n'était pas une action isolée. En 2006, un autre article portant sur un sujet proche et signé des mêmes auteurs est paru dans le Journal of Clinical Epidemiology (vol. 59, pp. 308-314). Il est également cofinancé par Arme-P. Le docteur Wagniart figure aussi parmi les personnes remerciées pour leur contribution.
Ce n'est pas tout. Une quinzaine d'années plus tôt, Bernard Bégaud coordonnait la deuxième édition de l'ouvrage Analyse d'incidence en pharmacovigilance, éditée par Arme-P et datée du deuxième trimestre 1992. Il est précisé, en tête de l'ouvrage, qu'«Arme-P n'existerait pas sans la participation et l'enthousiasme des laboratoires pharmaceutiques adhérents», en fait les principaux laboratoires présents en France tels que Ciba-Geigy, Pierre Fabre, Glaxo... et le Groupe de recherches Servier. En tant que membre de ce groupe, Francis Wagniart figure dans le comité de lecture de cet ouvrage, aux côtés de représentants de plusieurs autres laboratoires et de divers experts universitaires ou responsables de pharmacovigilance.
Le sujet du livre est la «notification spontanée», autrement dit le signalement par les médecins des effets indésirables des médicaments. Or, c'est précisément le docteur Wagniart qui avait alors pour tâche, chez Servier, de recevoir et de suivre les dossiers de notifications spontanées, concernant le Mediator et les autres médicaments commercialisés par la firme. Le docteur Wagniart a été entendu dans le cadre de la procédure engagée contre Servier pour homicide involontaire et tromperie, menée par le Tribunal de grande instance de Paris. Dans son audition, que Mediapart a pu consulter, Wagniart indique qu'il était le «Monsieur Pharmacovigilance» de Servier depuis 1980 jusqu'à son remplacement à la fin 2010 pour cause de prochain départ à la retraite. Nous avons pu aussi vérifier que les notifications des cas d'effets indésirables lui étaient personnellement adressées. Les premières concernant le Mediator datent de 1993...
Résumons : d'un côté, le docteur Wagniart collabore à un ouvrage de méthodologie sur les notifications spontanées dirigé par Bernard Bégaud ; de l'autre, il prend connaissance des premiers cas mettant en cause le Mediator. A la même époque, l'équipe de pneumologie de l'hôpital Antoine-Béclère, à Clamart, a observé une série d'hypertensions pulmonaires chez des patientes ayant pris de l'Isoméride, coupe-faim de Servier chimiquement apparenté au Mediator.
«Enfumage généralisé» par Servier ou connivence privé-public ?
A la suite de cette découverte, les laboratoires Servier commandent une étude au professeur Lucien Abenhaim, alors enseignant à l'université McGill de Montréal et futur directeur général de la santé. L'étude, appelée IPPHS (International primary pulmonary hypertension study), est menée principalement en France et le laboratoire de Bernard Bégaud sert de «camp de base» pour centraliser les cas (voir notre article ici).
Le professeur Bégaud, qui connaît Lucien Abenhaim de longue date, fait partie du comité scientifique de l'étude. Abenhaim est lui aussi membre de l'association Arme-P et figure, comme le docteur Wagniart, dans le comité de lecture du livre sur les notifications spontanées. Toutes ces relations de coopération scientifique ne constituent pas des liens d'intérêts. Mais elles expriment une certaine connivence entre les experts du domaine public et ceux du laboratoire privé. Quoi qu'il en soit, les informations dont disposait le docteur Wagniart sur les cas d'hypertension pulmonaire sous Mediator n'ont pas été exploitées dans le cadre de l'IPPHS. L'étude a établi un lien causal entre hypertension pulmonaire et prise d'Isoméride ou de Pondéral (autre coupe-faim de Servier), mais le Mediator est resté hors champ. Et cela, alors qu'une des patients incluses dans l'IPPHS avait été traitée à la fois à l'Isoméride et au Mediator ! Mais seul l'Isoméride a été pris en compte dans l'étude (voir notre article ici).
D'après les documents de l'instruction parisienne que nous avons consultés, le docteur Wagniart connaissait le dossier de cette patiente. Il peut paraître difficile de comprendre que le responsable pharmacovigilance de Servier n'ait pas échangé ses informations avec les directeurs scientifiques de l'IPPHS. Nous n'avons pas pu joindre le docteur Wagniart pour entendre son explication. Pour Bernard Bégaud, il n'y a pas lieu de s'étonner : «Dans la vie professionnelle, si l'on ne fait pas de cloisons, c'est la fin», nous a-t-il déclaré. Apparemment, Bégaud a mis en pratique pour lui-même ce sage précepte: siégeant à la Commission nationale de pharmacovigilance, il a assisté à plusieurs réunions, notamment en 1994 et 1995, où ont été évoqués les risques du Mediator. Mais il n'a pas utilisé les informations auxquelles il avait pu accéder pendant ces réunions pour mettre en cause le Mediator dans le cadre de l'IPPHS ou de ses publications méthodologiques…
L'histoire ne s'arrête pas à la période 1992-1995. Le docteur Wagniart s'est rendu à plusieurs reprises aux séminaires d'Arme-P, et comme on l'a vu, il a participé à des publications parues en 2006 et 2007. Parallèlement, il continuait à suivre les développements concernant le Mediator. Lors de son audition dans le cadre de l'instruction, il a déclaré avoir rencontré de nombreuses personnes parmi les responsables de la pharmacovigilance, précisant : «Celui que je connais bien est M. Bernard Bégaud qui préside l'association Arme.» D'après nos informations, il était aussi en contact avec l'actuel directeur du département de pharmacologie de Bordeaux, Nicholas Moore, et l'une des chercheuses du département, Annie Fourrier-Réglat. Lesquels sont cosignataires des mêmes articles que Wagniart, et membres d'Arme-P.
On peut ajouter que le docteur Wagniart a été en 1990 co-signataire d'un article paru dans la revue Thérapie avec le docteur Anne Castot, responsable de la pharmacovigilance à l'Agence du médicament à partir de 1994. La plus proche collaboratrice d'Anne Castot, Carmen Kreft-Jais, figure parmi les membres d'Arme-P. Et le supérieur hiérarchique d'Anne Castot, le professeur Jean-Michel Alexandre – qui a joué un rôle clé dans l'affaire Mediator – était l'une des personnes les mieux informées des risques des médicaments de Servier (voir notre article ici). Aujourd'hui en “retraite active”, il est l'un des conseillers de Servier…
Autrement dit, dès le début des années 1990, il existait un réseau dense de relations scientifiques entre le responsable de la sécurité thérapeutique de Servier et les experts publics de la pharmacovigilance. Aux yeux de toute personne de bon sens, cette situation aurait dû constituer un atout pour détecter les risques du Mediator. Or, c'est le contraire qui s'est produit. Pas plus en 1995 qu'en 2005 ou 2007, le docteur Wagniart n'a eu de conversation précise avec les membres d'Arme-P à propos des cas réels de patients atteints de pathologies susceptibles d'avoir été causées par le Mediator. Et le produit est resté en vente bien après avoir provoqué des pathologies graves chez de nombreux patients.
Cela n'a pas empêché le médecin de Servier et les experts universitaires de participer à une réflexion commune sur les moyens d'améliorer la pharmacovigilance... Et cela n'empêche pas Arme-P et le département de pharmacologie de Bordeaux d'être toujours considérés comme les références françaises dans l'étude des effets indésirables médicamenteux. En somme, ce groupe d'éminents spécialistes poursuit des discussions méthodologiques très sophistiquées sur les risques thérapeutiques, mais n'a aucun impact sur les situations réelles. Arme-P n'est intervenu concrètement ni sur le Mediator, ni sur le problème des traitements anti-Alzheimer, pour ne citer que deux exemples. Récemment, le professeur Bégaud a lancé dans la revue Sciences et Avenir une alerte à propos des tranquillisants administrés aux personnes âgées, qui augmenteraient le risque de maladie d'Alzheimer. Mais il s'agit d'un problème déjà ancien et, là non plus, les pharmacovigilants d'Arme-P n'ont guère fait évoluer la situation pratique. Du moins jusqu'ici.
Commentant le rapport de l'Igas sur le Mediator, Martin Hirsch parlait d'un «enfumage généralisé des autorités sanitaires par Servier». Ce qui est ici mis en évidence est plus subtil: à force de mélange des genres et de connivence entre experts publics et labos privés, les meilleurs spécialistes de notre pays finissent par ne produire que des réflexions théoriques, sans conséquences concrètes. Dans ce système étrange, tout se passe comme si des savants se réunissaient dans un salon pour réfléchir au meilleur moyen de détecter un départ de feu alors que l'incendie fait rage dans la pièce voisine... La France aurait-elle inventé la ligne Maginot de la pharmacovigilance?
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